연세대 최강열 교수팀, 인산화 효소로 라스 단백질 분해
항암제 개발에 큰 걸림돌이었던 라스(Ras) 단백질을 제어할 방법이 규명돼 새로운 항암제 개발의 가능성을 열었다.
교육과학기술부는 연세대 단백질기능제어이행연구센터장인 최강열 교수팀이 기존 항암제로는 치료되지 않았던 암 발생인자 라스를 분해해 없애는 원리를 밝혔다고 9일 전했다.
라스는 전 세계 암 연구자가 지난 30년간 주목하고 있는 작은 단백질이다. 대장암 환자의 30~50%, 췌장암 환자의 90%에서 라스 단백질의 돌연변이가 발생한다.
단백질 라스는 세포의 성장 신호를 조절하는 스위치 역할을 한다.
구체적으로 라스는 결합단백질인 GDP(구아노신2인산)와 결합했을 때 불활성화 상태로 존재하다가 세포성장 신호를 받으면 GDP가 GTP(구아노신3인산)로 치환돼 활성화된다. GTP와 결합해 활성화된 라스는 가수분해 작용에 의해 GDP 형태로 돌아와 불활성화 되는 방법으로 세포성장을 조절한다.
그런데 라스 단백질에 돌연변이가 생긴 암환자는 라스에 항상 GTP가 붙어 비정상적으로 활성화된다. GDP가 붙은 불활성화 상태로 돌아가지 못하고 항상 세포성장 신호를 보내 암이 발생하는 것이다.
최강열 교수팀은 암 세포의 성장과 전이를 조절하는 윈트(Wnt)라는 또 다른 신호전달체계를 통해 라스 단백질이 분해될 수 있음을 밝혔다. 돌연변이로 항상 활성화되는 라스 단백질이 만들어져도 윈트 신호체계를 통해 암으로 진행되는 것을 막을 수 있다는 원리다.
최 교수팀은 라스 단백질이 윈트 신호를 억제하는 GSK3β라는 인산화 효소에 의해 인산화된다는 것을 실험으로 입증했다.
인산화된 라스에 단백질 복합체(β-TrCP-E3-ligase)를 결합시켜 유비퀴틴(Ubiquitin: 다른 단백질과 결합해 분해 촉진)화를 촉진시켰더니 라스가 세포 내 단백질 분해 장소(프로테아좀)으로 이동해 분해돼 없어진다는 사실이 밝혀졌다.
이번 연구는 라스 단백질이 분해로 조절될 수 있음을 밝힌 최초의 연구이다.
최 교수는 "이 원리를 활용해 라스를 분해하면 인체에 흡수가 잘 되는 저분자 항암제를 개발할 수 있을 것"이라고 설명했다.
이 연구 성과는 세계 최고 과학전문지인 사이언스의 자매지로 세포신호전달 분야에 권위를 지닌 '사이언스 시그널링(Science Signaling)에 10일자로 소개됐으며, 국내·외 특허를 출원 중이다.
(연합뉴스)